Белок ABCB1 , также известный как MDR1 (Multidrug Resistance Protein 1) или P-гликопротеин (P-gp) , является важным компонентом клеточной мембраны и играет ключевую роль в различных физиологических и патологических процессах. Этот белок относится к семейству ABC-транспортеров (ATP-binding cassette transporters), которые используют энергию гидролиза АТФ для активного транспорта различных веществ через клеточные мембраны.
Основные функции MDR1/P-гликопротеина:
- Удаление из организма ксенобиотиков и детоксикация:MDR1 отвечает за выведение из клеток широкого спектра потенциально токсичных соединений, включая лекарственные препараты, канцерогены и другие ксенобиотики. Он синтезируется в тканях, выполняющих барьерную функцию, таких как:
– Гематоэнцефалический барьер: предотвращает проникновение токсичных веществ в центральную нервную систему.
– Печень: участвует в выведении веществ в желчь.
– Почки: способствует выделению веществ с мочой.
– Кишечник: выполняет защитную функцию, предотвращая всасывание токсинов из просвета кишечника.
- Множественная лекарственная устойчивость:Одной из наиболее известных ролей MDR 1 является участие в развитии множественной лекарственной устойчивости (multidrug resistance, MDR) у раковых клеток. В опухолевых клетках повышенный синтез MDR1 может приводить к активному выведению химиотерапевтических препаратов (например, доксорубицина, винкристина, таксола) из клетки, снижая их внутриклеточную концентрацию и эффективность лечения.
- Регуляция усвоения лекарственных веществ:MDR1 влияет на всасывание, распределение и выделение лекарственных средств. Например:
– В кишечнике он может ограничивать всасывание пероральных лекарств.
– В почках и печени способствует их выведению.Это делает MDR1 важным фактором при выборе дозировки лекарств и предсказании их побочных эффектов.
- Защита организма от эндогенных метаболитов:MDR1 также участвует в выведении некоторых эндогенных соединений, таких как стероидные гормоны, липиды и продукты метаболизма.
Клиническое значение MDR1:
- Лекарственная устойчивость:
Повышенная активность MDR1 часто ассоциируется с неэффективностью химиотерапии у пациентов с раком. Ингибиторы MDR1 (например, верапамил, циклоспорин) исследуются как потенциальные адъюванты (усилители) для преодоления лекарственной устойчивости.
- Индивидуальные различия в ответе на лекарства:
Полиморфизмы гена MDR1 могут влиять на его синтез или функциональную активность, что приводит к изменчивости в фармакокинетике лекарств. Это особенно важно для препаратов с узким лечебным диапазоном, таких как иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус).
- Нейродегенеративные заболевания:
Нарушение функции MDR1 в гематоэнцефалическом барьере может способствовать накоплению токсичных веществ в головном мозге, что связано с развитием болезни Альцгеймера, Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний.
- Взаимодействие лекарств:
Многие препараты являются субстратами или ингибиторами MDR1, что может приводить к клинически значимым взаимодействиям. Например:
– Рифампицин (индуктор MDR1) может снижать эффективность одновременно принимаемых лекарств.
– Кетоконазол (ингибитор MDR1) может увеличивать их концентрацию в крови.
Заболевания, на которые влияет MDR1:
– Онкология :
Лекарственная устойчивость опухолей.
– Нейродегенеративные заболевания :
Нарушение функции MDR1может способствовать накоплению бета-амилоида в мозге при болезни Альцгеймера.
– Аутоиммунные заболевания :
Изменение активности MDR1может влиять на эффективность иммунодепрессантов.
– Гастроэнтерология :
Нарушение барьерной функции кишечника.
Примеры ингибиторов, индукторов MDR1 и субстратов (веществ, затрагиваемых метаболизмом MDR1):
– Ингибиторы:
Кетоконазол, верапамил, циклоспорин, ритонавир
– Индукторы:
Рифампицин, зверобой, дексаметазон
– Субстраты:
Доксорубицин, винбластин, таксол, циклоспорин, дигоксин, верапамил
Таким образом, белок MDR1 играет ключевую роль в защите организма от токсических веществ, регуляции фармакокинетики лекарств и поддержании гомеостаза. Однако его повышенная активность может быть вредной, например, при развитии лекарственной устойчивости у раковых клеток. Исследования в этой области направлены на разработку ингибиторов MDR1 для повышения эффективности химиотерапии и улучшения фармакотерапии.
Посчитаем теперь количество каждой аминокислоты белка MDR1:
Рис. 1. Количество каждой аминокислоты по данным на сайте https://www.uniprot.org/
Оценим роль аминокислот, находящихся на первых пяти позициях. Они играют самую большую роль в синтезе белка MDR1.
Три из пяти аминокислот принадлежат аминокислотам c разветвлённой структурой (ВСАА – лейцин, изолейцин, валин), о которых было сделано исследование в работе «Опасные аминокислоты ВСАА»
https://app.box.com/s/mp07q5dmqacdxwzhz6xirpb88n4my7fo .
Аланин известен как самая распространенная аминокислота, участвующая в глюконеогенезе и глюкозно-аланиновом цикле. Видимо, это сыграло какую-то роль в том, что протеин MDR1 является гликопротеином.
Пятой аминокислотой является глицин, роль которого велика в защите нервных структур от повреждающих воздействий и также описана в статье «Опасные аминокислоты ВСАА», упомянутой выше. Таким образом, мы можем утверждать, что дефицит этих пяти аминокислот окажет наибольшее влияние на функции детоксикации в организме.
Интересным показалась совпадение, того факта, что аминокислоты ВСАА принимают участие как в развитии такого нейродегенеративного заболевания, как боковой амиотрофический склероз (БАС), так в функциях детоксикации и сохранения функции гематоэнцефалического барьера. Видимо такая связь кроется в том, что и в том и другом случае происходит активация окислительных процессов. Только в случае БАС избыток окисления стимулирует болезнь, а при детоксикации окисление является инструментом функции.
Посмотрим на данные голосового анализа пациента с другим вариантом нейродегенеративного заболевания – с болезнью Паркинсона.
Рис. 2. Усредненный профиль отклонений активности меридианов
пациента с болезнью Паркинсона на основании 50 измерений
На Рис. 2 красным шрифтом показаны связи оснований триплетов ДНК с меридианами – буква как стандартное название основания и в скобках позиция основания в триплете.
Связь между основаниями триплетов и меридианами изложена в работе «ДНК коды И-Цзина» (https://app.box.com/s/a13tef1iskx4ry8brnd51va5kh548mf4).
Таким образом, у пациента с болезнью Паркинсона можно видеть преобладание триплетов ДНК следующих видов:
– U(1) A(2) G(3) = UAG, стоп-кодон «Янтарь»;
– U(1) A(2) A(3) = UAA, стоп-кодон «Охра»;
– U(1) C(2) G(3) = UCG, аминокислота серин, соответствует самой опасной гексаграмме И-Цзина, свойства которой описаны в работе «Двойная опасность» (https://app.box.com/s/euq37r2ts3xix2zj2jx730218u24d01m)
– U(1) C(2) A3) = UСA, аминокислота серин.
Преобладание стоп-кодонов в организме ведет к образованию укороченных (нефункциональных) белков. Если стоп-кодон появляется в середине мРНК (из-за мутации или ошибок транскрипции), рибосома прекращает синтез белка, выпуская укороченный полипептид.
Такой белок может:
– потерять функцию (если критическая часть отсутствует),
– приобрести токсичность (например, агрегировать или нарушать работу других белков).
Клетка имеет систему контроля качества — NMD (nonsense-mediated decay), которая разрушает мРНК с преждевременными стоп-кодонами, чтобы предотвратить синтез дефектных белков.
Если NMD не срабатывает, накапливаются аномальные транскрипты.
Преждевременные стоп-кодоны PTC (premature termination codon) вызывают следующие заболевания:
– Муковисцидоз (дефект гена CFTR),
– Дистрофию Дюшенна (мутация в гене дистрофина),
– Синдром Хатчинсона-Гилфорда (прогерия, мутация в LMNA),
– Некоторые формы рака (из-за потери опухолевых супрессоров),
Стоп-кодоны могут участвовать в альтернативной терминации трансляции, влияя на синтез несвойственных здоровому организму изоформ белков.
Накопление дефектных белков активирует воспалительный ответ на несвернутые белки (UPR – unfolded protein response) в эндоплазматическом ретикулуме и в тяжёлых случаях это ведёт к гибели клетки.
На данный момент прямой связи между преобладанием стоп-кодонов в ДНК и болезнью Паркинсона (БП) официальная медицина не установила. Однако есть несколько опосредованных механизмов, через которые избыточная активность стоп-кодонов может приводить к нарушениям трансляции и влиять на патогенез этого заболевания.
В результате чего увеличивается вероятность следующих событий:
- Изменение баланса протеинов и накопление дефектных белков:
БП характеризуется агрегацией белков (α-синуклеин, тау, убиквитин). Если из-за нонсенс-мутаций образуются укороченные формы белков, они могут нарушать работу нормальных белков и стимулировать образование токсичных олигомеров. Например, мутации в генах PARK2 (паркин), PINK1 или DJ-1 (связанных с БП) могут приводить к появлению преждевременных стоп-кодонов, что нарушает их функцию в митохондриальном гомеостазе.
- Нарушение митохондриальной функции:
Некоторые гены, связанные с БП (например, PINK1 и PARK2), участвуют в митофагии (удалении повреждённых митохондрий). Если в этих генах появляются нонсенс-мутации, их белки становятся нефункциональными, что может способствовать окислительному стрессу и гибели дофаминергических нейронов.
- Влияние на систему убиквитин-протеасомного распада (UPS):
При БП часто нарушается деградация белков. Нонсенс-мутации могут приводить к образованию нестабильных укороченных белков, которые перегружают UPS и способствуют накоплению агрегатов.
- Роль NMD (nonsense-mediated decay) в нейродегенерации:
Если NMD неэффективно удаляет мРНК с преждевременными стоп-кодонами, в нейронах могут накапливаться дефектные транскрипты, что усиливает протеотоксический стресс. В редких случаях нонсенс-мутации в генах, ассоциированных с БП (например, ATP13A2, FBXO7), могут способствовать ранним формам заболевания.
Таким образом, рассматриваемый случай болезни Паркинсона с большой вероятностью имеет в своей основе преобладанием стоп-кодонов. А так как вибрации стоп-кодонов являются суперпозицией вибраций трех определенных акупунктурных меридианов в соответствии с моделью, изложенной в упомянутой выше статье “ДНК коды И-Цзина», то можно говорить о том, что заболевание является следствием долговременного нарушения энергетического баланса меридианов.
С другой стороны, если мы обратим внимание на Рис. 2 на меридианы, которые находятся в недостатке, мы получим информацию о том, что в организме имеется недостаток аминокислот, которые в первых двух основаниях триплета имеют следующие значения:
– C(1) U(2) *(3) = CU* – лейцин.
Но лейцин у нас является преобладающей аминокислотой в составе белка MDR1 в соответствии с таблицей на Рис. 1!
Соответственно, получается, что токсические дефектные белки, возникшие вследствие преобладания стоп-кодонов в организме, будут свободно проходить через гематоэнцефалический барьер по причине дефицита белка MDR1, который обеспечивает функции защиты. Такой поток дефектных белков через гематоэнцефалический барьер также будет увеличивать окислительный стресс в клетках нервной системы, что будет стимулировать нейродегенерацию. И, кроме того, лейцин является главным участником митохондриогенеза, а его недостаток приводит к энергетическому дефициту, который усугубляет течение болезни, идущей на фоне интоксикации неправильно синтезированными дефектными белками.
Заключение.
Таким образом, можно проводить исследование любого заболевания посредством голосового анализа. Анализ позволяет вычислять метаболическую активность четырех минералов доктора Самохоцкого, баланс стихий Китайской медицины, баланс функционирования 12 главных акупунктурных меридианов, баланс элементов корейской системы Сасанг, баланс Аюрведических тридоша, баланс анаболизма и катаболизма. Это говорит о том, что принципы, заложенные в основу анализа, отражают фундаментальные законы мироздания. Здоровый организм может быть описан балансом так называемых элементов, которые, на самом деле, являются установившимися паттернами физических вибраций пространства.
Голосовой анализатор работает в Телеграм по адресу @TalkingBird_bot.
Инструкция для пользования системой голосового анализа здесь:
https://disk.yandex.ru/i/Q2XBRH4YIojRqw
Каталог других статей на тему здоровья доступен ссылке:
https://app.box.com/s/7j6c5ix9474bnmm92gih6fovzgvykxft